另外，在临床试验中，PS也是作为病例纳入、排除和分层的重要因素之一。为了安全起见，临床研究一般仅纳入PS 0～1的病例，这就使得体力活动明显受限的PS≥2分以上人群的研究数据非常有限。这些人群我们称之为体力状况不佳群体。同时，严重症状的中枢神经系统转移（CNS）患者也被排除在临床试验以外。 因此，对于伴有严重症状的CNS转移和体力状况不佳的患者，药物的疗效和安全性常常缺乏相关研究。 劳拉替尼是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对血脑屏障有良好的穿透性。近期，《Clinical Case Reports》报道了2例伴有严重症状的CNS转移和体力状况不佳的ALK阳性非小细胞癌患者，经劳拉替尼治疗后改善了神经认知功能障碍和体力状况。 ALK基因重排在NSCLC中大约占3%～5%。随着ALK-TKIs的临床应用，晚期ALK重排NSCLC患者的生存得到了明显的提高。 然而，在ALK阳性NSCLC患者中，中枢神经系统转移包括脑转移和脑膜转移(LC)的发生率很高，并与高死亡率相关，常常伴随着患者体力状况不佳，进而影响治疗。特别是对于脑膜转移患者，目前医学上还没有明确有效的治疗方法。 洛拉替尼是第三代ALK-TKI，为穿透血脑屏障(BBB)而设计，在晚期ALK阳性NSCLC(包括先前ALK-TKIs失败的患者)中的临床疗效和颅内活性已被证明。但是，在伴有严重症状的CNS转移（包括LC）和体力状况不佳的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，目前还缺乏相关研究。 在下面的2个ALK阳性肺癌案例中，患者发生CNS转移伴严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳，对劳拉替尼治疗反应非常迅速，没有出现严重的不良反应。 病例报告 病例1 患者为76岁女性，无吸烟史。诊断为Ⅳ期ALK阳性肺腺癌，伴有胸膜转移和肝转移。 治疗情况如下： 一线阿来替尼治疗2年，胸膜病变进展； 二线克唑替尼1个月，因恶心停药； 三线塞瑞替尼治疗4个月后，原发病灶进展； 四线nivolumab5个周期后，胸膜病变再次进展； 六线劳拉替尼治疗1年余，截止报道时劳拉替尼仍继续。 下面，我们重点看看患者劳拉替尼治疗前后的情况。 化疗后虽然肺部病变得到控制，但患者出现厌食。脑部磁共振成像（MRI）显示多发脑转移和蛛网膜下腔异常强化，诊断为脑膜转移（图1A）。 图1 脑部多发结节及蛛网膜下腔软脑膜异常强化（箭头处）(A)；劳拉替尼治疗一个月后，多发结节明显好转，软脑膜异常强化消失(B) 入院后，患者出现失用症、构音障碍和意识障碍（格拉斯哥昏迷量表评分为11分[E3V3M5]），给予劳拉替尼治疗。 失用症是指在意识清楚、语言理解功能及运动功能正常情况下，患者不能正确地运用后天习得的运动技能进行有目的的运动。 构音障碍是指由于构音器官先天性和后天性的结构异常，神经肌肉的功能障碍所致的构音器官的肌肉麻痹、收缩力减弱或运动不协调而出现的发声、发音、共鸣、韵律等异常所致的言语障碍。主要表现为发声困难、发音不准、吐字不清、语调、语速、节奏等异常。 然而，患者在3天后出现吸入性肺炎并伴有严重呼吸衰竭。停用劳拉替尼，给予舒巴坦钠/氨苄西林治疗9天呼吸状况好转。但是，患者变得更加昏昏欲睡，体力状况恶化。 恢复劳拉替尼治疗，将劳拉替尼溶于生理盐水中，每次服用1毫升以防止误吸。一周后患者神经系统症状基本消失，脑部磁共振显示多发脑转移有明显缩小，蛛网膜下腔异常强化消失(图1B)。一年后核磁共振扫描未显示脑和脑膜转移进一步好转，但是肺部疾病略有进展。患者没有任何症状，截止报道时劳拉替尼治疗仍在继续。 患者女性，56岁，无吸烟史。因“背痛”，胸部CT检查显示左上肺有一个32毫米孤立肿瘤病灶，脊柱 MRI显示多发脊柱转移，支气管活检病理检查提示腺癌，免疫组化和荧光原位杂交检查均显示ALK基因重排，未发现表皮生长因子受体（EGFR）突变。 患者一线口服阿来替尼400毫克/天，对胸椎(T7-T11)进行放疗以减轻疼痛。疗效评估为部分响应，背痛得到了缓解。 大约一年后，患者再次出现背痛和厌食。脊柱MRI未见异常。但是，患者症状仍然持续，并出现失语和意识障碍。因怀疑中风而被另一家医院收治。脑脊液细胞学检查发现腺癌细胞，磁共振增强显示部分区域脑膜异常强化，未发现脑转移（图2），诊断为脑膜转移。 图2 脑磁共振成像显示部分区域脑膜异常强化（箭头处），无脑转移 患者转院时处于昏迷状态。劳拉替尼无法口服，但家人选择劳拉替尼治疗。 开始洛劳替尼治疗100毫克/天，通过鼻胃管注入。劳拉替尼治疗4天后，患者因胃息肉出现消化道出血。虽然暂停了治疗，但患者的意识很快恢复，并可以进行简单的交谈。 停止靶向治疗5天后，恢复劳拉替尼。恢复治疗一个月后，患者意识完全恢复。虽然下肢瘫痪后遗症依然存在，但上肢瘫痪明显好转，继续劳拉替尼治疗。 然而，6个月后脑膜转移复发，患者和家人选择了姑息治疗。在劳拉替尼治疗8个月后患者死亡。 以上2个病例经劳拉替尼治疗均缓解了严重的神经系统症状，改善了体力状况，没有发生严重的不良事件。表明，即使ALK阳性NSCLC患者发生中枢神经系统转移，出现了严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳，也应考虑采用劳拉替尼治疗。此外，劳拉替尼可用于目前缺乏明确有效治疗方案的脑膜转移患者。 CNS转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，严重影响患者的预后和生活质量。因此，CNS转移的管理成为ALK阳性患者ALK-TKIs管理的一个重要问题。 第一代克唑替尼对CNS的渗透性较差，导致CNS复发率很高。第二代ALK抑制剂更加有效和具有BBB渗透性，但是在治疗过程中，临床上常常面临CNS转移的问题，就和上述病例一样。第三代劳拉替尼，具有很强的BBB穿透性，专门针对耐药突变而设计，这些突变可以引起对其他ALK抑制剂的耐药性。Ⅱ期临床试验也证实，即使在病情进展后，劳拉替尼对颅内转移的疗效和安全性也优于早期的ALK抑制剂。然而，这些临床试验仅仅包括无症状的CNS转移患者，对于有症状的CNS转移患者缺乏相关研究。 在患者出现严重意识障碍和体力状况不佳的情况下，选择对CNS转移积极的治疗方法往往更具有挑战性。就像上述案例中的情况，确认病人对治疗的意愿较为困难，因为他们的意识受到了干扰。此外，体力状况的进一步恶化和严重不良事件的发生也增加了挑战性。 LC与预后不良有关，NSCLC患者的中位生存期仅为3～6个月，因此，大多数NSCLC临床试验将LC排除在外，对于劳拉替尼在LC患者中疗效的报道也很少。Viola等人报道，劳拉替尼在9例ALK阳性和2例c-ros原癌基因1(ROS-1)阳性LC患者中，总体颅内反应率、颅内疾病控制率和中位无进展生存期分别为45%、91%和9.3个月。 在我们的第2例患者中，LC在劳拉替尼治疗6个月后复发。然而，患者最初处于昏迷状态，经劳拉替尼治疗后神经系统状况得到了明显改善，因此，劳拉替尼治疗具有积极的临床意义。 劳拉替尼治疗对伴有严重症状的CNS转移（包括脑膜转移）和体力状况不佳的ALK阳性患者是有效的。ALK阳性NSCLC患者平均年龄比较低，即使因CNS转移（包括脑膜转移），导致严重的神经认知功能障碍和体力状况不佳，也应积极考虑劳拉替尼治疗。 参考文献： DOI:10.1002/ccr3.3927 引言
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